Schneller und billiger zu neuen Medikamenten: Das versprach sich die Pharmabranche in den 1990er Jahren von der kombinatorischen Chemie. Doch die hat die hohen Erwartungen nicht erfüllt.

Rubrik „Update“, bild der wissenschaft 3/2022

Im April-Heft 1997 („Geplanter Zufall“) beschrieb bild der wissenschaft Methoden, die es Synthese-Automaten ermöglicht, parallel Zehntausende von Stoffen herzustellen. Und zwar, indem die Automaten Angehörige einer Substanzfamilie gleichzeitig mit den Angehörigen einer anderen Substanzfamilie zur Reaktion bringen – in allen denkbaren Kombinationen. Fachleute erhofften sich damals von der kombinatorischen Chemie, dass sie die Entwicklungszeiten für neue Medikamente erheblich verkürzen und die Entwicklungskosten verringern wird. Chemiker des Konzerns BASF berichteten über „eine Goldgräberstimmung, wie sie die Chemie wohl seit der Entstehung der Farbenindustrie im ausgehenden letzten Jahrhundert nicht mehr erlebt hat.“ Denn zugleich mit der kombinatorischen Chemie eroberten auch Roboter die Labore, die täglich Tausende von Substanzen auf pharmazeutische Wirkungen prüfen konnten.

Sieben Jahre später zog das Wall Street Journal eine erste Bilanz: Die US-Pharmaindustrie drohe das Ziel zu verfehlen, mittels kombinatorischer Chemie den Patienten „eine Flut von Medikamenten und den Investoren Gewinne zu bescheren“.

Heute weiß man, wie sich die Entwicklungskosten der Pharmaindustie seitdem verändert haben. Sie lagen beispielsweise 2004 bei 1,9 Milliarden Euro je Medikament, 2010 bei 4,2 und 2019 bei 3,0 Milliarden Euro. Es gibt jährlich große Schwankungen, aber ein genereller Rückgang der Kosten ist nicht abzulesen. Auch für die Anzahl der weltweit neu zugelassenen synthetischen Wirkstoffe ist keine generelle Tendenz erkennbar: 1997, 2010 und 2017 waren es 47, 15 und 36.  

Chemie- und Pharmaindustrie: Übertriebene Erwartungen

„Obwohl sich die anfänglich hohen Erwartungen an die kombinatorische Chemie für die Entdeckung von Arzneimitteln noch nicht erfüllt haben, ist in den letzten 30 Jahren viel gelernt worden“, schreiben US-Forscher in einem Übersichtsfachartikel aus dem Jahr 2017. So klingen Wissenschaftler, die über keinen Durchbruch berichten können, sich aber für ihr Spezialgebiet einsetzen. Ludger Wessjohann, Abteilungsleiter Natur- und Wirkstoffchemie am Leibniz-Institut für Pflanzenbiochemie, Halle, sagt: „Für die Entdeckung neuer Wirkstoffe und Wirkprinzipien ist die kombinatorische Chemie nur eine von vielen Möglichkeiten geblieben, hat also damalige übertriebene Erwartungen nur zum Teil erfüllen können.“

Den Boom der kombinatorischen Chemie miterlebt hat Jutta Eichler, die in den 1990er Jahren am Torrey Pines Institute for Molecular Studies in San Diego, Kalifornien, forschte. Dort wurden auf diese Weise Millionen von Substanzen hergestellt. Eichler, heute Professorin an der Universität Erlangen-Nürnberg, findet es zu kurz gegriffen, nur auf die Zahl neuer Medikamente zu schauen: „Die kombinatorische Chemie wird in der Forschung erfolgreich eingesetzt, ist in das Methodenrepertoire der Pharmaindustrie eingegangen und hat verheißungsvolle Wirkstoffkandidaten hervorgebracht.“ Die Fachwelt habe aber womöglich die Engpässe nach der Identifizierung von pharmazeutisch aktiven Substanzen unterschätzt. Oft fielen die Kandidaten bei der weiteren Entwicklung hin zu einem marktfähigen Medikament durch, aus sehr unterschiedlichen Gründen. Eichler: „Beispielsweise traten Nebenwirkungen auf oder das Schicksal des Wirkstoffs im Körper war schlecht kontrollierbar. Oder das Pharmaunternehmen entschied, seine Finanzmittel für die sehr teuren Studien bis zur Zulassung lieber für einen anderen, aussichtsreicheren Wirkstoff einzusetzen.“

Geplanter Zufall

Synthese-Automauten und Testroboter revolutionieren die Arzneimittel-Forschung. Auf der Suche nach Pharmawirkstoffen holt die „kombinatorische Chemie“ jetzt den Zufalli ins Labor: Automaten erzeugen und testen systematisch Tausende von neuen Verbindungen gleichzeitig. Die Strategie entspringt dem Konkurrenzkampf um das kostabrste Gut der Pharmaindustrie: Zeit.

„Deutliche Verkürzung der Entwicklungszeiten für neue Pharmaka…erhebliche Verringerung der Entwicklungskosten…. eine Goldgräberstimmung, wie sie die Chemie wohl seit der Entstehung der Farbenindustrie im ausgehenden letzten Jahrhundert nicht mehr erlebt hat“ – so euphorisch beschreiben BASF-Chemiker um Dr. Friedrich Balkenhohl den Auftritt der „kombinatorischen Synthese“ auf der internationalen Chemie-Bühne.

Was die neue kombinatorische Chemie am Chemiker-Alltag ändern wird, sieht Prof. Gtinther Jung von der Universität Tübingen so: ,,Der auf diesem Gebiet tätige Chemiker arbeitet nicht mehr mit Dreihalskolben, Rührer, Rückflußkühler,
Tlopftrichter und Heizpilz.“ Damit ist eine Anderung des Berufsbildes
verknüpft – ähnlich einschneidend, als würde ein Koch sein gesamtes Arsenal aus Töpfen und Pfannen, Messern und Löffeln einbüßen und statt dessen das fünfgängige Festmenü an der Tastatur eines Synthese-Automaten programmieren. Mit fröhlichem Positivismus prophezeit denn auch das Magazin,,Future“ der Hoechst AG: ,,Es wird ein Chemielabor geben, in dem der Mensch denkt und die Automaten 24 Stunden am Tag für ihn die Arbeit machen.“

Alle forschenden Pharmaunternehmen setzen auf kombinatorische Chemie

Heute ..sind wohl sämtliche forschenden Pharmafirmen … auf diesem Gebiet aktiv“, vermutet BASF-Forscher Balkenhohl. Etablierte Chemie-Riesen schlucken derzeit unter hohem Kostenaufwand verhältnismäßig kleine, erst wenige Jahre existierende Firmen, die sich auf die kombinatorischen Chemie spezialisiert hatten. Zwei Beispiele:
– 1994 kaufte der amerikanische Konzern Lilly für 72 Millionen Dollar das Kombichem-Unternehmen Sphinx Pharmaceutical.
– Der britische Konzern Glaxo Wellcome ließ sich 1995 die Firma Affymax 533 Millionen Dollar kosten.
Einen anderen Weg hingegen gehen Bayer und Hoechst Marion Roussel: Anstatt Know-how-Träger zu kaufen, investieren sie im Bereich der kombinatorischen Synthese Millionensummen in Forschungskooperationen.

Skeptiker wittern nur eine neue Mode dahinter. Doch die Forschungsmanager in der chemischen Industrie nehmen diese neue Technologie, um Pharmawirkstoffe zu finden, durchaus ernst. Für manche steckt gar ein Stück Weltanschauung
in der Robot-Chemie: das Vertrauen auf die systematische Unbeirrbarkeit
von Maschinen – anstatt allein auf die unkalkulierbare Kreativität
von Menschen bauen zu müssen.

In den Apotheken noch nicht angekommen

All diese wirtschaftlichen Aktivitäten gelten einer Methode, die die Regale in den Apotheken noch mit keinem einzigen neuen Medikament gefüllt hat. „Die kombinatorische Chemie ist für einen solchen Erfolgsnachweis noch zu jung, denn der Weg bis zu einem zugelassenen Medikament ist weit“, meint Prof. Gerhard Quinkert vom Institut für organische Chemie der Universität Frankfurt/Main. Doch hinter vorgehaltener Hand raunt man in der Branche breits von neuen Wirkstoffen.

Dr. Mark Gapinski, Pharmaforscher bei Eli Lilly im englischen Basingstoke, verrät immerhin: „Durch kombinatoriche Synthese haben wir die Suche nach
aussichtsreichen Substanzen um etliche Monate verkürzt.“ Ein so gefundener
neuer Arzneimittelwirkstoff sei derzeit in der klinischen Prüfung. Auch in anderen Pharmazeuten und Chemiker der Firma Affymax werden noch konkreter: Ihnen gelang die Synthese einer wirksameren Varianten des altbekannten Arzneitmittels Captopril – eines Medikamentes, das Ärzte schon seit 1977 gegen Bluthochdruck verschreiben. Die Wirkung von Captopril beruht darauf, daß ein bestimmtes Enzym – das Angiotensin-Konversions-Enzym (ACE) – gehemmt wird. Auf der Suche nach anderen Hemmstoffen dieses Enzyms nutzen Forscher von Affymax den Weg der kombinatorischen Chemie: Sie stellten aufs Geratewohl 300 Substanzen her, die mit Captopril chemisch verwandt sind – und wurden fündig. Denn darunter war auch ein ACE-Hemmer mit dreimal stärkerer Wirkung als der herkömmliche Arzneistoff.

Einfach, aber revolutionär

Das Prinzip hinter der kombinatorischen Chemie ist ebenso simpel wie revolutionär. Im Denken aller Chemiker bestehen die Moleküle organischer Stoffe aus zwei Arten von Atomgruppen: Solchen, an denen Reaktionen mit anderen Stoffen stattfinden und solchen, die sich an Reaktionen nicht beteiligen. Bei der ersten Art spricht man von funktionellen Gruppen; letztere heißen – etwas abwertend – Reste. Chemisch verwandte Stoffe haben gleiche funktionelle Gruppen und unterscheiden sich lediglich in den Resten.

Nun die simple Idee: Man läßt eine Vielzahl von Angehörigen einer Substanzfamilie mit einer Vielzahl von Mitgliedern einer anderen Familie reagieren. Der herkömmliche Weg sieht anders aus: Da stellen Chemiker eine Substanz nach der anderen her, gelenkt von ihrer Erfahrung und ihrer Intuition. Ziel der simultanen Umsetzung bei der kombinatorischen Synthese ist es, in einem einzigen Schritt eine ganze Population von Substanzen zu erzeugen. Auch deren Moleküle sind oft wieder verwandt, besitzten also gleiche funktionelle Gruppen. Trotzdem aber unterscheiden sie sich aufgrund ihrer verschiedenen Reste erheblich.

Eine Analogie verdeutlicht das Prinzip: Kennt ein Dieb die richtige Reihenfolge von fünf Zahlen, so könnte er einen Tresor mit Zahlenschloß problemlos öffnen und die Juwelen rauben. Dafür muß er aber bis zu Hunderttausend Zahlenkombinationen (zehn mögliche Ziffern von 0-9, das ergibt zehn hoch fünf Kombinationen) nacheinander durchprobieren, bevor er die Richtige findet. Ebenso entstehen aus der Variation von fünf Resten auf fünf Positionen einer Molekülstruktur 3125 (fünf hoch fünf) Produkte. Davon ist möglicherweise eines später als Arzneistoff verwendbar. Entstehen alle Produkte gleichzeitig, steigt die Wahrscheinlichkeit, in kurzer Zeit einen Treffer zu landen, also einen neuen Wirkstoff herzustellen – der Zufall wird planbar.

Warum der Faktor Zeit nicht nur für den Juwelendieb, sondern auch für die Pharmaindustrie von existentieller Bedeutung ist, erklärt Dr. Eberhard Baumhauer, Geschäftsführer für Forschung und Entwicklung im Verband Forschender Arzneimittelhersteller mit Sitz in Bonn. Zur Zeit koste die Entwicklung eines einzigen neuen Medikamentes 500 Millionen Mark Aber nur die ersten drei in den Markt eingeführten Präparate einer neuen Wirkstoffklasse hätten die Chance, ihre Forschungskosten wieder einzuspielen.

Pharmaforschung ist ein Hochrisikogeschäft. Kein Wunder, daß kühl rechnende Manager da aufhorchen, wenn die kombinatorische Synthese ihnen Zeitgewinn und damit einen Wettbewerbsvorteil verheißt. Die automatisierte Prüfung von neu synthetisierten Stoffen bewährt sich bereits. Das zeigt etwa ein Blick ins Pharmaforschungszentrum der Bayer AG in Wuppertal. Da rast ein Roboter auf einer sechs Meter langen Schiene hin und her. Sein Betreuer, Dr. Werner Stürmer: „Mit seiner Hilfe führen wir zur Zeit im Jahr zwei Millionen pharmakologische Tests durch.“ Was diese Maschine zwischen Januar und Dezember erledigt, könnte ein Mensch in seinem ganzen Arbeitsleben nicht bewältigen.

Der Roboter prüft die Wirksamkeit von Substanzen auf Kunststoff-Platten, die kleiner sind als ein DIN-A5-Blatt. Jeder dieser Platten hat 96 kleine, kreisförmige Vertiefungen. In diesem Mini-Mulden führt der Automat die zu prüfenden Stoffe mit Zellen, Enzymen oder Rezeptoren zusammen. Deren Reaktion offenbart, ob die betreffenden Prüfsubstanzen aussichtsreich scheint oder ein Flop ist.

Rastloser Roboter

Mit einem zangenförmigen Greifarm transportiert der Roboter die Testplatte zu den verschiedenen Stationen, die längs seiner Führungsschiene aufgebaut sind. Nachdem die Platte an einigen dieser Haltepunkte mit verschiedenen Reagenzien befüllt worden ist, legt der Roboter sie in einem von drei großen Heizschränken: Die biologischen Testreaktonen laufen bei Körpertemperatur ab.

Rastlos huscht der Roboter wieder zum anderen Ende seiner Laufschien und holt sich eine neue Platte. Auch bei gleichzeitiger Bearbeitung von mehr als hundert Platten verliert den Automat nicht die Übersicht: Er identifiziert sie anhand eines Strichcodes. Die Auswertung der Wirkungstests verläuft ebenfalls automatisch. „Die Prüfkapazität unseres Systems kann sogar noch deutlich erhöht werden – etwa durch eine weitere Miniaturisierung der Reaktionsmulden“, sagt Stürmer.

Den potentiellen Kostenvorteil eines solchen Prüfautomaten bemißt der Bayer-Forscher so: ,,Rund 50 bis 100 Mark kostet ein Einzeltest bei herkömmlicher Arbeitsweise. Der Automat leistet dasselbe für fünf bis zehn Mark.“ Damit sich
die Anlage bezahlt macht – ihr Bau kostete mehrere Millionen Mark –

Damit sich die Anlage aber letztlich wirtschaftlich bezahlt macht, muß der Nachschub mit zu prüfenden Substanzen sichergestellt sein. “ Das war bisher ein Problem, quer durch die Chemie- und Pharmabranche. „Auch ein so großes Unternehmen wie die BASF ist nicht in der Lage, dieses System“ – gemeint ist ein Prüfroboter – „voll auszulasten“ bekennt Dr. Dieter Jahn, Leiter der Abteilung Biotechnologie bei Ludwigshafener Konzern. Und er zieht den Schluß: „Der technische Fortschritt hat also dazu geführt, daß nicht mehr wie früher die biologische Prüfung, sondern die chemische Synthese das Nadelöhr der Wirkstoffsuche ist. „

Der technische Fortschritt lag nicht nur in Steuertechnik und Automatisierung, sondern auch im heute stark erweiterten Know-how von Gentechnik und Molekularbiologie. Denn die biologische Wirkung eines Stoffes können die Roboter nur testen, weil molekular-biologischen Methoden Zellstrukturen, Enzyme und Rezeptoren bereitstellen, deren Fehlfunktionen die Ursache von Krankheiten sind.

Kulturrevolution im Wertesystem des Chemikers

Der Engpaß bei der Herstellung neuer Werkstoffe ohne die Strategie der kombinatorischen Synthese resultiert daraus, daß ein „Chemiker mit zwei Laboranten auf herkömmliche Weise im Jahr 200 bis 250 Substanzen kocht“, so der Verband Forschenden Arzneimittelhersteller. Das klassische Vorgehensweise: Zunächst wählt man eine geeignete Zielverbindung aus. Nach deren Synthese – meistens über eine Reihe von Zwischenprodukten – reinigt man die entstandene Substanz. Dann harakterisiert man sie mit Hilfe einer Reihe von Analysetechniken und gibt sie erst dann für die Untersuchung der biologischen Wirkung frei. So gesehen, ist jetzt eine Kulturrevolution im Wertesystem des Chemikers im Gange. Denn die kombinatorische Chemie stellt die traditionellen berufsständischen Ideale geradezu auf den Kopf: Was mit ihrer Hilfe so rasch hergestellt werden kann, ist vielfach ein buntes Substanzgemisch.

Hat der Testroboter ein solches Stoffgemisch als biologisch wirksam erkannt, so beginnt die zeitaufwendige und schwierige Suche nach derjenigen Substanz, von der der erwünschte Effekt ausgeht. Trotzdem, davon sind die Kombichemie-Forscher überzeugt, ist die neue Stategie letztlich effektiver. Denn bei ihr wird Zeit nur in die seltenen erfolgversprechenden Substanzen investiert.

Nicht immer jedoch müssen Mischungen das Ergebnis des kombinatorischen Verfahrens stehen. Wenn die Substanzen an kleinen Harz- oder Kunststoff-Kügelchen synthetisiert werden, gelingt es, eine Vielzahl von Reinstoffen parallel herzustellen. Aber auch bei dieser sogenannten Festphasensynthese müssen die Forscher eine Substanz, die wirksam ist, nachträglich identifizieren. Dazu haben sie sogenannte Reportersysteme entwickelt: Bestimmte Codemoleküle bezeugen, welche Ausgangssubstanzen sich miteinander verbunden haben. Weiterer Vorteil dieser Festphasen-synthese für die Pharmaindustrie: Hier kann besonders leicht und weitgehend automatisiert werden.

Das ist High-Tech reinsten Wassers. Und doch greift das neue Verfahren auf ein natürliches Prinzip zurück, beton Prof. Gerhard Quinkert, einer der Vordenker der kombinatiorischen Chemie. Er verweist auf die unzählber vielen unterschiedlichen Proteine, aus denen die belebte Welte größtenteils besteht: „Schließlich ist es der Natur im Verlaufe der Evolution gelungen, nach kombinatorsiischen Prinzipien aus nur 20 Aminosäuren die Fülle der Proteine aufzubauen.“